Glaukoplex - Für Fachärzte

Übersicht über das Glaukom

Das Glaukom stellt nach wie vor ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Es ist nach dem Grauen Star die zweithäufigste Ursache für Erblindung weltweit. Im Alter von 40 bis 80 Jahren liegt die Prävalenz des Glaukoms in Europa bei 2,93 %. Mit dem Alter nimmt die Prävalenz zu und liegt im hohen Alter (90-Jährige) bei bis zu 10 % [1]. In Europa und in Deutschland ist das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) die häufigste Form des Glaukoms und auch gleichzeitig die zweithäufigste Ursache für irreversible Erblindung.

Das Glaukom ist eine chronisch fortschreitende neurodegenerative Augenerkrankung, deren multifaktorielle Ätiologie noch nicht umfassend geklärt ist. Klinisch ist sie durch eine zunehmende Schädigung des Sehnervs und einer fortschreitenden Gesichtsfeldeinschränkung gekennzeichnet. Das Glaukom verläuft in den Anfangsstadien in der Regel schmerzfrei und asymptomatisch, bis es auch für den Betroffenen zu dann bereits irreversiblen Gesichtsfeldausfällen und einer zunehmenden Sehverschlechterung kommt.

Evidenzbasierte Therapie

Therapeutisch wird eine medikamentöse oder operative Augeninnendrucksenkung angestrebt. Dies ist der einzige derzeit bekannte und evidenzbasierte Risikofaktor, der die Entstehung und das Fortschreiten der glaukomatösen Optikusatrophie beeinflussen kann. In der Praxis zeigt sich jedoch, dass eine alleinige Augeninnendrucksenkung das Fortschreiten der Glaukomerkrankung nicht immer zuverlässig aufhalten kann.

Glaukom – eine neurodegenerative Erkrankung?

Aus diesem Grund wird in der wissenschaftlichen Gemeinschaft das Glaukom immer mehr als chronische neurodegenerative Erkrankung anerkannt, bei der die gesamte Sehbahn vom Auge bis zum visuellen Kortex betroffen ist [2]. Ergebnisse mittels moderner Magnetresonanztomographen gestützter Neuroimaging-Verfahren, zeigen Hinweise auf strukturelle Änderungen im Gehirn, welche nicht nur neue Therapiemöglichkeiten bieten, sondern sich in Zukunft auch zur Kontrolle der Krankheitsaktivität eignen könnten [3]. Damit rückte in den letzten Jahren die Therapie der neuronalen Degeneration nicht nur auf der Höhe der Netzhaut und des Sehnervs, sondern auch im Verlauf der Sehbahn und Gehirn in den wissenschaftlichen und klinischen Fokus. Insbesondere könnten Therapien, welche bei verschiedenen degenerativen Erkrankungen des Gehirns angewandt werden, auch beim Glaukom von Nutzen sein.

Neuroprotektion

Unter Neuroprotektive versteht man den Einsatz von Substanzen, die ein Ungleichgewicht zwischen pro- und antiapoptotischen Signalen korrigieren und somit den Sehbahnschaden und Untergang von retinalen Ganglienzellen reduzieren bzw. verhindern. Neuroprotektion zielt also darauf ab, den Zelltod zu verhindern, zu verzögern oder zu reduzieren, indem sie gezielt die Neuronen positiv beeinflusst. Dabei sollten die neuroprotektive Therapie nicht nur auf die retinalen Ganglienzellen, sondern auch auf die im Rahmen der glaukomatösen Degeneration beteiligten zerebralen Neurone gerichtet sein [4]. Eine dieser Strategien ist die Verwendung von neuroprotektiven Wirkstoffen wie Citicolin, B-Vitaminen und Resveratrol.

Neuroprotektion und Citicolin (CDP-Cholin)

Citicolin oder Cytidindiphosphat-Cholin (CDP-Cholin), ist eine natürlich vorkommende Verbindung, die eine wichtige Rolle bei der Synthese von Zellmembranbestandteilen spielt. Nach oraler Aufnahme liegt die Bioverfügbarkeit von Citicolin bei 90% und wird rasch zu Cytidin und Cholin metabolisiert[5]. Nach dem Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke werden die Bestandteile für die Biosynthese von Phosphatidylcholin, Acetylcholin, Sphingomyelin und Cardiolipin verwendet. Die neuroprotektive Wirkung von Citicolin wird durch mehrere Mechanismen vermittelt, wie z. B. die Aufrechterhaltung des Sphingomyelin- und Cardiolipin-Spiegels (ein Bestandteil der inneren Mitochondrienmembran, die für den mitochondrialen Elektronentransport unerlässlich ist), die Wiederherstellung des Phosphatidylcholin-Spiegels, die erhöhte Aktivität der Glutathionsynthese, die Verringerung der Lipidperoxidation und die Abschwächung der Freisetzung freier Fettsäuren[6]. Darüber hinaus erhöht Citicolin den Acetylcholin-, Dopamin-, Noradrenalin- und Serotoninspiegel in verschiedenen Gehirnregionen[7] [8] und die Dopaminfreisetzung in der Netzhaut[9].

Weiter wirkt Citicolin durch Reduzierung der Glutamat-Exzitotoxizität[10], Reduzierung des oxidativen Stresses[11] , Steigerung der Neurotrophinspiegel und Verbesserung des axoplasmatischen Transports[12] , Verbesserung der mitochondrialen Funktion[13] , und Modulation der zerebralen Insulin-Signalkaskade[14] neuroprotektiv.

Es ist ein Wirkstoff, welcher seit fast 5 Jahrzehnten in klinischer Anwendung ist und seit einigen Jahren als Nahrungsergänzungsmittel in den USA und in der EU (2014/423/EU) zugelassen ist.

Es hat sich gezeigt, dass Citicolin bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen neuroprotektiv wirkt. Es wurden positive Effekte bei Amblyopie[15] und bei der nicht arteriitischen Optikusatrophie[16] beschrieben. In Bezug auf das Glaukom sind inzwischen zahlreiche klinische Studien publiziert[17]–[28], die alle einen neuroprotektiven Effekt von Citicolin auf die Glaukomerkrankung nachweisen konnten. Weiter konnte in einer aktuell veröffentlichen randomisierte, placebokontrollierte Cross-over-Studie eine Verbesserung der Sehkraft bezogenen Lebensqualität von Glaukompatienten nach Citicolin-Einnahme gezeigt werden[29]. Kürzlich haben die Autoren Jünemann et al. eine umfangreiche und überzeugende Darstellung der Datenlage erarbeitet[4]: In dem Übersichtsartikel wird dargelegt, dass Citicolin einen neuroprotektiver Effekt unabhängig vom Glaukomstadium aufweist. Dieser ist auch bei progredienter Glaukomerkrankung trotz gut reguliertem Augeninnendruckwerten (unter 18 mmHg) nachzuweisen. Citicolin eignet sich nach Ansicht der Autoren Jünemann et al. als ein Neuroprotektivum für alle an der Glaukomerkrankung beteiligten zerebralen Neurone.

Vitamin B6, B12, Folsäure (B9) und der Homocysteinspiegel

In der multifaktoriellen Pathogenese der glaukomatösen Optikusatrophie spielen endotheliale Dysfunktion und vaskuläre Dysregulation eine entscheidende Rolle. Die Hyperhomocysteinämie, ursächlich für endotheliale Dysfunktion, ist sowohl mit dem primären Offenwinkelglaukom als auch mit dem sekundären Offenwinkelglaukomen (Pseudoexfoliationssyndrom) assoziiert. Durch die Eigenschaften von Homocystein, mit vasotoxischer und apoptotischer Wirkung auf Neurone, liegt es nah, dass Homocystein eine zunehmend beachtete Rolle in der Pathogenese und Progression der glaukomatösen Optikusatrophie und der damit verbundenen Stoffwechselprozesse haben könnte[30] .

Zur Regulierung des Homocysteinspiegels im Blut ist eine ausreichende Versorgung mit den Vitaminen B12, B6 sowie Folsäure (B9 bzw. Methyltetrahydrofolat) erforderlich.

Hierzu hat Jünemann et al. eine ausführliche Übersichtsartikel zur Studienlage veröffentlicht[30]: Beim primären Offenwinkelglaukom (POWG) und beim sekundären Offenwinkelglaukom mit Pseudoexfoliationssyndrom (PEXG) konnte in verschiedenen Studien ein erhöhter Homocysteinspiegel im Plasma nachgewiesen werden[31]–[33] . Die Ergebnisse zweier Metaanalysen zeigen, dass sowohl das POWG[34] als auch das PEXG[35] mit einer Hyperhomocysteinämie assoziiert sind. Sowohl bei POWG als auch bei PEXG wurden erhöhte Homocystein-Spiegel im Kammerwasser[36], [37] und in der Tränenflüssigkeit [31], [38] gefunden. Die Autoren des Übersichtsartikels schließen damit, dass eine Senkung des Homocystein-Spiegels zum jetzigen Zeitpunkt auf der Basis der aktuellen Datenlage bei therapierefraktärer Glaukomerkrankung erwogen werden kann.

Die Supplementierung von Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 zur Senkung des Homocysteinspiegels wurde in zahlreichen Studien bereits untersucht und belegt und stellt damit eine einfache und nebenwirkungsarme Therapie dar.

Resveratrol

Resveratrol, ein Polyphenol, das in Weintrauben und Rotwein vorkommt, hat ebenfalls nachweislich neuroprotektive Eigenschaften bei Glaukom. Resveratrol wirkt als Aktivator von Sirtuin 1, welches die Zellseneszenz und Apoptose reguliert. Resveratrol hat nachweislich antioxidative Eigenschaften und positive Wirkungen bei menschlichen Organverletzungen[39].

Oxidativer Stress ist bekanntlich ein frühes Ereignis bei der Schädigung von retinalen Ganglienzellen und mehrere Studien haben gezeigt, dass der Sauerstoffmetabolismus und insbesondere die Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies (Sauerstoffradikalen oder ROS) für die Entwicklung des Glaukoms entscheidend sind.

Kürzlich beobachteten Cao und Kollegen (2020), dass die intravitreale Verabreichung von Resveratrol (300 μM) die retinale Ganglienzell-Apoptose in einem Modell einer vorübergehenden Augendruck (IOD)-Erhöhung verzögerte. Die berichtete Neuroprotektion war mit einer verringerten Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und einer verringerten Expression von Acetyl-p53 sowie einer Hochregulierung des Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) und seines Tyrosin-Rezeptor-Kinase B (TrkB)-Rezeptors verbunden[39].

Eine andere Studie zeigte, dass eine intraperitoneale Resveratrol-Behandlung im experimentellen Glaukom-Modell der Ratte den Verlust von retinalen Ganglienzellen über die Hemmung der proapoptotischen Aktivität von Bax-Proteinen verzögerte. Sie unterdrückte auch die reaktive Gliose und führte zu einem Anstieg der Glial fibrillary acidic protein (GFAP)-Konzentration[40]. Diese präklinischen Daten deuten darauf hin, dass Resveratrol eine schützende Wirkung hat, indem es den oxidativen Stress sowie apoptotische und entzündliche Prozesse moduliert. Diese Hypothese wird durch zahlreiche in-vitro-Experimente an Netzhautzelllinien gestützt[41]. Die antioxidativen und entzündungshemmende Wirkung von Resveratrol hat somit vielversprechendes Potenzial für die Neuroprotektion von Netzhautzellen.

Kann Neuroprotektion das Sehvermögen verbessern, oder ist es schon zu spät?

Traditionell geht man davon aus, dass der Sehkraftverlust bei Glaukom irreversibel ist; neuere klinische und präklinische Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass die retinalen Ganglienzellen die Fähigkeit haben, ihre Funktion wiederzuerlangen[42]–[44]. Dies hat zu dem Konzept der „verletzten“ retinalen Ganglienzelle geführt, einem kritischen Zustand der Plastizität vor dem irreversiblen Zelltod, wenn die Funktionsstörung der retinalen Ganglienzellen potenziell noch reversibel ist[45] [46]. Porciatti und Venturi stellten die Hypothese auf, dass retinale Ganglienzellen, die chronischem Stress ausgesetzt sind, eine stressabhängige Anpassungsreaktion zeigen, um ihre Funktion aufrechtzuerhalten und ihr Überleben zu verlängern. Wenn der kumulative Stress (z. B. durch erhöhten Augeninnendruck, Hypoxie, oxidativer Stress und Mangel an Neutrophinen) die autoregulatorische Kapazität übersteigt, werden die retinalen Ganglienzellen dysfunktional, und zwar im Verhältnis zum Ausmaß des Stresses. Durch einen Abbau dieser Stressoren, beispielweise durch die Einnahme von Antioxidantien, neuroprotektiven und antiinflammatorischen Stoffen, könnte die Funktion der retinalen Ganglienzellen verbessert und ein weiterer Sehverlust verhindert werden.

Schlussfolgerung für die moderne Glaukomtherapie

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neuroprotektive Strategien, wie die Einnahme von Citicolin, B-Vitaminen und Resveratrol, das Fortschreiten des Glaukoms verlangsamen und die Sehfunktion verbessern können. Studien haben gezeigt, dass diese Wirkstoffe neuroprotektive, entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen haben, die die Netzhautzellen schützen und das Fortschreiten der Krankheit verzögern können. Es ist wichtig anzumerken, dass diese Wirkstoffe zwar vielversprechende Ergebnisse zeigen, aber weitere Forschung erforderlich ist, um ihre Wirkmechanismen und ihre potenzielle Rolle bei der Behandlung des Glaukoms vollständig zu verstehen.

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